Маскерано начал свою карьеру профессионального игрока в сезоне 2003-2004, выступая за "Ривер Плэйт". И привлёк внимание своей игрой на Молодёжном Чемпионате мира 2003 года. В сезоне 2005-2006 он перешёл в бразильский "Коринтианс" за 7,5 миллионов фунтов. Вместе с другим аргентинцем Карлосом Тевесом он помог своему новому клубу выиграть Чемпионат Бразилии и отлично проявил себя на Чемпионате мира в Германии в 2006 году. В самом конце августа на пару с Тевесом Маскерано перешёл в "Вест Хэм" благодаря стараниям компании "Media Sports Investment", которой принадлежали права на них. В составе "Вест Хэма" Маскерано появился лишь 7 раз, и к тому времени, когда им заинтересовался Бенитес, он прочно занял место в резерве. Хавьер не мог перейти в "Ливерпуль" ранее нового сезона, поскольку по правилам ФИФА в период с 1 июля по 30 июня следующего года игрок не может выступать более, чем за два клуба, а потому Красные обратились в ФИФА с просьбой разрешить эту ситуацию. 

У Бенитеса были свои причины получить в состав своей команды Маскерано: "Это игрок, у которого хороший характер и склад ума, он настоящая Личность, и у него есть все те качества, которые нам нужны. Я знал о нём ещё в то время, когда он выступал за "Ривер Плэйт". Он играл за их резервную команду, но уже вызывался в сборную. Одно это должно показывать уровень и характер этого игрока. Я беседовал с одним из менеджеров, под руководством которого раньше выступал Хавьер, и тот очень хорошо отзывался о Маскерано, как об игроке, о человеке и настоящем профессионале". 

Чтобы только арендовать Маскерано Ливерпулю пришлось заплатить 1.6 миллионов фунтов. А затем, спустя год, достаточно впечатлив тренерский штаб и руководство клуба, подписал перманентный контракт. Одним из наибольших фанатов Хавьера является Диего Марадона. Об этом полузащитнике он говорит так: "Маскерано - наиболее талантливый игрок из тех, кого я видел за последние годы. Он настоящий монстр, который просто обязан достичь в футболе небывалых высот". "Маленький шеф" - так называли Маскерано за постоянные жесткие подкаты, а также за умение воодушевить партнеров на хорошую игру. В афинском финале Лиги Чемпионов 2007 он был признан лучшим игроком. 29 февраля 2008 после долгих спекуляций вокруг его будущего, Хавьером был подписан 4-летний контракт, за котороый Рафа не пожалел 17 миллионов фунтов. Вскоре после этого Маскерано стал любимцем энфилдской публики. В марте 2008 он сначала отметился первым голом в футболке с лайвербердом на груди. Случилось это в матче против Рэдинга. А неделю спустя, в гостевом матче с Манчестером был впервые удален с поля за претензии, предьявленные арбитру Стиву Беннету за решение показать "горчичник" Торресу. За подобное дисциплинарный коммитет лиги "наградил" Хавьера трех-матчевой дисквалификацией. Однако в Лиге Чемпионов, на которую запрет не распространялся, он играть продолжал.

На Олимпийских играх в Пекине в августе 2008 Маска добавил к своим регалиям вторую золотую медаль, выиграв первую четыре года назад в Афинах. Вскоре Диего Марадона назначил Хавьера капитаном национальной сборной. "Из всех футболистов сборной он, по моему мнению, ближе всех находится к понятию идеального футболиста, готового работать до последнего пота раби сборной, жертвовать ради нее всем, чем возможно, настоящего профессионала", - так говорил о нем Марадона. Это вызвало довольно положительную динамику в его развитии, и к концйу сезона им интересовались все топ-клубы Европы, включая Барселону. Именно каталонцы находились в шаге отподписания аргентинца за немыслимые 45 миллионов фунтов. Но Ливерпуль удержал футболиста.

Следующий сезон прошел для Маски под давлением: не лучшим образом выступала команда, да и "призрак трансфера в Барселону" играл свою роль. За весь чемпионат он пропустил 4 матча лиги и столько же игр в розыграше кубка. Но и достижения у него были, пусть и не совсем те, которых хотелось. Маскерано стал самым грубым игроком Премьер-Лиги по итогам сезона 2009-10.

Второй гол в ливерпудлианской карьере он провел в матче против Унири в Лиге Европы. В Мерсисайдском дерби он также забил, однако после его удара мяч срикошетил в ворота от Йобо, в пассив которого этот гол и занесли. Чемпионат Мира 2010 также прошел не без участия Маскерано. Аргентинцы дошли до 1/4 финала, где были разгромлены немцами 0-4. Не наилучший результат.

После ухода Бенитеса в Интер Маскерано выразил желание уйти вслед за тренером, сделавшим ему имя в Европе. На данный момент игрок выразил желание покинуть красный берег Мерси, и новый тренер "Красных" Рой Ходжсон не собирается преграждать ему дорогу. Но вскоре выяснилось, что миланский клуб не сможет удовлетворить запросы ни Ливерпуля, ни самого игрока. На горизонте появились старые знакомые - Барселона. И каталонцы на этот раз выкупили контракт Хавьера за сумму, равную приблизительно 17 миллионов фунтов.