Хосе Мануэль Рейна Паэс (более известный как Пепе Рейна или Хосе Рейна) родился в Мадриде. Его отец - знаменитый вратарь мадридского Атлетико Мигель Рейна Сантос. Несмотря на то, что родился Хосе в столице Кастилии, свою карьеру он начал в столице Каталонии, в Барселоне, в которой провёл три сезона (один в составе резерва, и два - в первой команде). В сезоне 2000-01 он сыграл два матча против Ливерпуля в Кубке УЕФА (Ливерпуль тогда прошёл Барселону благодаря голу с точки, забитому в ворота Хосе).

В 2002 году Рейна перешёл на правах аренды в Вильярреал, а в 2004 подписал соглашение с этим клубом на постоянной основе. По итогам сезона 2004-05 его команда впервые в своей истории завоевала право на участие в Лиге Чемпионов, и заслуга в этом в немалой степени принадлежит Рейне, который по ходу кампании взял семь пенальти из девяти, назначенных в его ворота. Неудивительно, что в итоге его признали лучшим вратарём Испании.

К тому моменту он был довольно опытным, как для 22-летнего вратаря: он провел 168 матчей лиги и 34 игры в европейских турнирах, когда перешел в Ливерпуль в 2005 году. Рафа сразу сказал, что Рейне придется подождать, и он согласился. Он сразу же заслужил репутацию мастера по отражению пенальти. Его талант проявился в финале Кубка Англии против Вест Хэма, когда он отбил сразу три одиннадцатиметровых штрафных. Тогда он стал кубковым героем Ливерпуля.

Следующий сезон начался для него просто ужасно: Пепе допусти сразу несколько фатальных ошибок в мерсисайдском дерби, когда Ливерпуль сенсационно проиграл Эвертону со счетом 0-3. Но даже несмотря на это испанец сохранил регулярное место в воротах, и, во многом благодаря вере Рафы, окончательно вытеснил Ежи Дудека из основы.

А в третьем сезоне в Ливерпуле (2008-09) он выиграл первую персональную награду - Золотую Перчатку - за наибольшее количество "сухих" матчей в лиге. Также он стал рекордсменом внутри клуба: Пепе удалось достичь результата в 50 клин-шитов за наименьшее количество матчей (92). Этот результат пришел к нему 2 февраля 2008, когда Ливерпуль уверенно обыграл Сандерленд со счетом 3-0. Он побил рекорд легендарного Рэя Клеменса на три игры.

В европейском первенстве, проходившем в Австрии и Швейцарии в 2008 году он четвертым "Красным" испанцем, последовав за Фернандо Торресам, Альваро Арбелоа и Шаби Алонсо. Испанцы чемпионат выиграли, однако Пепе так и не удалось вытеснить из рамки ворот Икера Касильяса. Лишь раз, в матче группового этапа против греков Рейна стоял на воротах. В сезоне 2008-09 он провел все 38 матчей Премьер-Лиги, и окончательно вышел на путь великих вратарей Ливерпуля. В том сезоне он снова получил "Перчатку", а Ливерпулю всего немного не хватило до 19 чемпионства.

В следующем году он также не пропустил ни одного матча в Лиге, в в апреле 2010, на утро после достижения Ливерпулем финала Лиги Европы стало известно, что Пепе подписал с клубом новое 6-летнее соглашение, фактически оставляющее его на "Энфилде" до конца футбольной карьеры. Он прокомментировал это так: "Я очень рад новому контракту. Это, возможно, лучшая новость, что я смогу остаться здесь на 6 лет больше. Играть за Ливерпуль это что-то особенное. Я уже выступаю здесь на протяжении 5 лет, и следующие 6 будут не менее выдающиеся. Это очень важно также для моей семьи, которой нравится жить здесь, что тоже очень важно".
Сезон 2009-10 стал третим кряду, в котором Рейна провел все 38 матчей лиги,достигнув таким образом отметки в 250 игр. Будучи одним из лучших игроков команды в том провальном сезоне, Пепе снова претендовал на "Золотую Перчатку", разделив показатель в 17 клин-шитов с Петером Чехом из Челси. Однако у "пенсионера" лучшим было отношение сыгранных матчей к клин-шитам, поэтому награда досталась именно ему. И хотя этот сезон завершался спекуляциями относительно будущего большого количества исполнителей, Пепе не собирался никуда уходить, что не может быть плохой ностью для клуба и его фанов.

В следующем году Пепе был менее стабилен, оставаясь, тем не менее, неоспоримо первым номером Ливерпуля. Также за год не изменилось то, что конкурентов у него в Ливерпуле нет.